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概述

微流控技術(shù)，是一種在微納米尺度空間中對(duì)流體進(jìn)行精確操控的科學(xué)技術(shù)。它通過(guò)將生物、化學(xué)等實(shí)驗(yàn)室的基本功能微縮到一個(gè)幾平方厘米的芯片上，實(shí)現(xiàn)了樣品制備、反應(yīng)、分離和檢測(cè)等過(guò)程的集成。微流控技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究中具有巨大的發(fā)展?jié)摿蛷V泛的應(yīng)用前景，這篇文章主要介紹微流控在細(xì)胞分選領(lǐng)域的相關(guān)應(yīng)用。

細(xì)胞分選技術(shù)是根據(jù)細(xì)胞的特性將特定的細(xì)胞亞群從混合的細(xì)胞樣品中分離出來(lái)的技術(shù)。常見(jiàn)的細(xì)胞分選場(chǎng)景有循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）捕獲、干細(xì)胞研究、免疫細(xì)胞分選、稀有細(xì)胞類型的研究、細(xì)胞富集、血細(xì)胞去紅/去白等等。

細(xì)胞流式與微流控

細(xì)胞分選技術(shù)是根據(jù)細(xì)胞的特性將特定的細(xì)胞亞群從混合的細(xì)胞樣品中分離出來(lái)的技術(shù)。傳統(tǒng)的細(xì)胞分選代表設(shè)備是流式細(xì)胞儀。

隨著生物醫(yī)學(xué)研究的不斷深入、應(yīng)用場(chǎng)景的多元化和體外診斷（IVD）技術(shù)的發(fā)展，微流控技術(shù)在細(xì)胞分析領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。相比于傳統(tǒng)流式技術(shù)微流控具有高集成度、低成本、小型化等優(yōu)勢(shì)。具體說(shuō)來(lái)，相比于傳統(tǒng)細(xì)胞分析設(shè)備，微流控在以下場(chǎng)景下有應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：

微量樣本：流式對(duì)于uL級(jí)別微量樣本的實(shí)用性不高，適用于有一定體積量的樣本對(duì)象

稀有細(xì)胞富集：流式可以實(shí)現(xiàn)高通量，但是帶來(lái)的代價(jià)就是漏篩率，對(duì)于稀有細(xì)胞場(chǎng)景不適用

POCT等便民化醫(yī)療應(yīng)用：傳統(tǒng)流式成本高昂，設(shè)備操作復(fù)雜，不適用于便民式場(chǎng)景。

細(xì)胞分選的主要思路

細(xì)胞有很多物理特性，對(duì)應(yīng)不同的細(xì)胞級(jí)別的分析方法，同樣我們也可以利用這些分析方法實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的分選。細(xì)胞分選技術(shù)的主要依據(jù)可以分為兩大類：基于細(xì)胞免疫特性和基于細(xì)胞物理特征。

細(xì)胞的特性與分析方法

基于免疫識(shí)別特性的方法：利用細(xì)胞表面的特異性抗原和抗體的結(jié)合，包括免疫磁珠捕獲、熒光染色、抗原抗體捕獲等。?；诩?xì)胞物理性質(zhì)的方法：如基于細(xì)胞大小、干重、密度、形狀、彈性度等等進(jìn)行分選。

基于微流控的細(xì)胞分選

相比傳統(tǒng)細(xì)胞分選技術(shù)，基于微流控的細(xì)胞分選在IVD、POCT等領(lǐng)域，稀有細(xì)胞和微量樣本等場(chǎng)景具有較大的優(yōu)勢(shì)。從是否引入外場(chǎng)來(lái)劃分可以分為主動(dòng)分選和被動(dòng)分選。主動(dòng)分選方法，主動(dòng)分選方法通常涉及到對(duì)細(xì)胞施加外場(chǎng)（力、熱、光、電、磁、聲），使其按照特定的方式移動(dòng)或被分選。被動(dòng)分選主要借助微流道的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和流速控制實(shí)現(xiàn)流場(chǎng)力的調(diào)控，借助流動(dòng)力學(xué)實(shí)現(xiàn)分選，該方法主要依賴的分選憑據(jù)是細(xì)胞的幾何特征或物理特性。，比如大小、密度、干重等。

主動(dòng)分選方法

電泳介電泳（DEP）：利用非均勻電場(chǎng)對(duì)細(xì)胞施加介電泳力，根據(jù)細(xì)胞的介電性質(zhì)差異進(jìn)行分選。

聲表面波（SAW）：通過(guò)在芯片表面產(chǎn)生高頻聲波，利用聲波的能量對(duì)細(xì)胞進(jìn)行聚焦和分選。

壓電控制：利用壓電材料在電場(chǎng)作用下產(chǎn)生形變產(chǎn)生的側(cè)向流推力來(lái)操控微流體中的細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)精確的細(xì)胞分選。

光鑷控制：使用高能激光束形成的三維勢(shì)阱捕獲和操控單個(gè)細(xì)胞，適用于精細(xì)操作。

氣泡推動(dòng)：在微流控芯片中通過(guò)電阻加熱，激光加熱等原理產(chǎn)生微氣泡，利用氣泡的機(jī)械力推動(dòng)或捕獲細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)分選。

被動(dòng)分選方法

被動(dòng)分選方法則是通過(guò)設(shè)計(jì)微流控芯片的特定結(jié)構(gòu)，利用流體動(dòng)力學(xué)原理實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的自然分離。

慣性聚焦：當(dāng)流體在微流道中流動(dòng)時(shí)，由于流體的慣性作用，會(huì)在微流道中形成特定的流動(dòng)模式，如Dean流，這種流動(dòng)模式會(huì)對(duì)微流道中的顆粒產(chǎn)生橫向的力，導(dǎo)致顆粒在流道橫截面上發(fā)生遷移并聚焦在特定的位置。后面的鞘流聚焦和迪安流聚焦都屬于慣性聚焦，慣性聚焦原理除了實(shí)現(xiàn)細(xì)胞聚焦排列，也可用于細(xì)胞分選。

鞘流聚焦：屬于慣性力聚焦，通過(guò)鞘流層的包裹和聚焦作用，使得目標(biāo)細(xì)胞集中在特定的流線上，便于分選。

迪安流聚焦：屬于慣性力聚焦，利用迪安渦旋產(chǎn)生的側(cè)向力對(duì)細(xì)胞進(jìn)行聚焦，使其集中在流道中心線附近。

確定性側(cè)向位移（DLD）：通過(guò)精確設(shè)計(jì)的微結(jié)構(gòu)陣列，利用流體的側(cè)向位移力將不同大小的細(xì)胞分離。

過(guò)濾原理：通過(guò)微流控芯片中的微孔或?yàn)V網(wǎng)結(jié)構(gòu)，根據(jù)細(xì)胞的大小或形狀進(jìn)行篩選。

組合分選方式：結(jié)合被動(dòng)分選和主動(dòng)分選中兩個(gè)或更多方式實(shí)現(xiàn)精確分選。

這些方法各有優(yōu)勢(shì)和適用場(chǎng)景，可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求和細(xì)胞的特性選擇合適的分選技術(shù)。主動(dòng)分選方法通常提供更高的靈活性和精確度，常常結(jié)合熒光成像等細(xì)胞分析技術(shù)用于精確分選場(chǎng)景，而被動(dòng)分選方法則在處理大量樣本時(shí)更為高效，也更加低成本和簡(jiǎn)單，常常用于樣品預(yù)處理和富集場(chǎng)景。

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