無(wú)創(chuàng)測(cè)血糖，Apple Watch用了什么技術(shù)

血糖也能無(wú)創(chuàng)測(cè)試？“糖友”們終于能擺脫每天扎針了嗎？

據(jù)外媒報(bào)道，蘋果目前在無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)取得突破性進(jìn)展，未來(lái)將在Apple Watch上搭載該功能。據(jù)了解，這個(gè)項(xiàng)目被稱為E5，研究的主要目標(biāo)就是在不刺破皮膚取血的情況下，測(cè)量人體血液中葡萄糖含量。

知情人士稱，血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)將依賴蘋果設(shè)計(jì)的硅光芯片和傳感器，蘋果開(kāi)發(fā)的這種硅光子芯片，通過(guò)收集激光照射到皮膚后傳回的光學(xué)吸收光譜，來(lái)確定體內(nèi)的葡萄糖濃度。

是不是感覺(jué)這種測(cè)量方法很熟悉？事實(shí)上，這種通過(guò)激光照射并收集反射光譜來(lái)測(cè)量血液中物質(zhì)的方式，已經(jīng)在無(wú)創(chuàng)測(cè)量血氧含量上廣泛應(yīng)用了。通過(guò)對(duì)血氧儀的拆解（順程拆解視頻鏈接），我們可以看到，這種設(shè)備的整體技術(shù)含量并不高，而且目前市面上在售的運(yùn)動(dòng)手環(huán)或手表都已經(jīng)具備血氧檢測(cè)功能。為什么無(wú)創(chuàng)測(cè)血糖的功能始終沒(méi)能實(shí)現(xiàn)呢？

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我們是怎么測(cè)血糖的

圖源?|?Diabetes.co.uk

目前市場(chǎng)上已經(jīng)普及的測(cè)量血糖的方式有以下幾種：血液采樣、連續(xù)檢測(cè)、尿液檢測(cè)以及唾液檢測(cè)。

血液檢測(cè)即最常見(jiàn)的扎針式檢測(cè)方式，通過(guò)使用針頭或細(xì)微的刺激，穿刺皮膚并采集一滴血液樣本進(jìn)行測(cè)量。通常需要使用便攜式血糖儀或在實(shí)驗(yàn)室中使用更高精度的設(shè)備進(jìn)行分析，其中便攜式血糖儀需要搭配特殊試紙使用。目前血液檢測(cè)的方法也分兩種，電化學(xué)法與光化學(xué)法。

電化學(xué)法的試紙中含有導(dǎo)電涂層，試紙吸收血液后，血中的葡萄糖就會(huì)和固定在試紙表面的葡萄糖氧化酶（或是葡萄糖脫氫酶）和鐵氰化鉀反應(yīng)，產(chǎn)生葡萄糖酸和亞鐵氰化鉀。這種化學(xué)反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生電流，血糖儀會(huì)檢測(cè)氧化反應(yīng)電流大小，最終轉(zhuǎn)化成葡萄糖濃度讀數(shù)。

光化學(xué)法是通過(guò)檢測(cè)試紙的顏色變化反應(yīng)來(lái)測(cè)血糖的，試紙上的特殊酶與葡萄糖反應(yīng)產(chǎn)生某種顏色中間產(chǎn)物，血糖儀檢測(cè)試紙表面的反射光情況來(lái)判斷血糖濃度。

連續(xù)檢測(cè)法（動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，CGMS）本質(zhì)上是將血糖傳感器植入到皮下組織中，監(jiān)測(cè)周邊組織液中的血糖含量。該項(xiàng)技術(shù)可通過(guò)在小臂上粘貼一個(gè)小型柔性傳感器，粘貼時(shí)觸及皮膚那一面上的柔性微型探針會(huì)植入皮下層中，通常可連續(xù)檢測(cè)血壓14天左右。這種方式可以記錄長(zhǎng)時(shí)間的血糖變化曲線，幫助患者實(shí)時(shí)調(diào)控糖分?jǐn)z入。

唾液檢測(cè)與尿液檢測(cè)是通過(guò)各大醫(yī)院的專業(yè)檢測(cè)設(shè)備檢測(cè)，盡管這種方法非常便捷，但目前還沒(méi)有商用的唾液檢測(cè)設(shè)備。

可以看到，目前只要是可以方便測(cè)量血糖的方式，都離不開(kāi)“扎針”，即有創(chuàng)檢測(cè)。據(jù)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)表的文章《新冠疫情下糖尿病患者的自我管理》顯示，1型糖尿病患者血糖水平有非常大的波動(dòng)，一天之中需要接受4-5次的血糖監(jiān)測(cè)，其中一星期中至少有一天進(jìn)行半夜(凌晨3點(diǎn))的血糖監(jiān)測(cè)。2型糖尿病患者的血糖水平較1型相對(duì)穩(wěn)定，雖然不需要像1型那樣頻繁監(jiān)測(cè)，但仍需每周測(cè)一次，其中對(duì)低血糖不敏感的病人仍需每天測(cè)量4次。

然而現(xiàn)有的血糖檢測(cè)設(shè)備還不能同時(shí)滿足無(wú)痛、頻繁檢測(cè)、實(shí)時(shí)、廉價(jià)的要求。動(dòng)輒每天4次的血糖檢測(cè)，甚至要比吃飯的次數(shù)多，檢測(cè)血糖已經(jīng)成為糖尿病患者生活中的一項(xiàng)沉重的負(fù)擔(dān)。即使是CGMS方式，也仍需要刺開(kāi)皮膚，還存在對(duì)植入物過(guò)敏或不適、測(cè)量延遲滯后、費(fèi)用高昂等問(wèn)題。而且目前這類傳感器還不能真正做到讓人“無(wú)感”，依舊會(huì)對(duì)生活產(chǎn)生些許影響。湖南師范大學(xué)楊宇祥教授在論文中稱，微創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)只是現(xiàn)階段傳統(tǒng)有創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)的一個(gè)有益補(bǔ)充，是無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)成功之前的一個(gè)過(guò)渡方案。

所以，無(wú)創(chuàng)測(cè)血糖的方式才能一出現(xiàn)，就引起人們的熱烈討論。而且傳感器可以集成在智能手表中，時(shí)刻測(cè)量也不會(huì)對(duì)日常生活產(chǎn)生影響。能給患者帶來(lái)如此方便的無(wú)創(chuàng)測(cè)血糖方式，為什么還沒(méi)有出現(xiàn)？它的技術(shù)難點(diǎn)在哪？

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無(wú)創(chuàng)技術(shù)關(guān)鍵在傳感器

圖源 |?DiaTribe

這里先拋出結(jié)論，目前無(wú)創(chuàng)測(cè)血糖技術(shù)的最大阻礙就是精確度，換句話說(shuō)，目前我們依舊需要在傳感器方面有所突破。

閱讀分析測(cè)試學(xué)報(bào)2022年4月發(fā)布的《無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)研究進(jìn)展》論文，我們可以看到目前無(wú)創(chuàng)測(cè)量血糖的方式大致能分為光學(xué)類無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法與非光學(xué)類無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法兩大類，以下我們簡(jiǎn)稱光學(xué)法與非光學(xué)法。

光學(xué)法通常是將一束光聚焦在人體上，利用傳輸光的強(qiáng)度、相位、偏振角、頻率以及靶區(qū)組織散射系數(shù)等信息與血糖濃度密切相關(guān)的特點(diǎn)，通過(guò)提取這些信息的改變間接測(cè)得血糖濃度。根據(jù)光波波長(zhǎng)和作用機(jī)理不同，光學(xué)法又可以分為近/中紅外光譜法、拉曼光譜法、光聲光譜法、光學(xué)相關(guān)層析成像法、光學(xué)旋光法以及熒光光譜法等。這里介紹比較容易理解的測(cè)試方法。

近/中紅外光譜法（NIRS）。這種方法與血氧儀非常相似，傳感器技術(shù)較成熟，價(jià)格很低。該技術(shù)是利用葡萄糖分子在近紅外區(qū)域（波長(zhǎng)750-2500nm）或中紅外區(qū)域（波長(zhǎng)2500-10000nm）具有的吸收和散射特性，用現(xiàn)代計(jì)量手段建立血糖濃度與反射紅外光譜的回歸模型來(lái)對(duì)血糖進(jìn)行檢測(cè)。不過(guò)這種方法有幾個(gè)待解決問(wèn)題。首先是生物體內(nèi)的水、蛋白質(zhì)、脂肪等成分與葡萄糖的吸收峰存在重疊，不容易檢測(cè)；其次，人體血糖水平變化引起的信號(hào)變化十分微弱，回波信噪比較低；最后，這種測(cè)試方式對(duì)測(cè)試環(huán)境有較高要求，測(cè)量部位的溫度、濕度、光線入射角度都會(huì)影響結(jié)果。

拉曼光譜法（RS）是紅外光的替代技術(shù)。根據(jù)激光作用于被測(cè)物時(shí)形成的拉曼散射與瑞利散射之間的頻率差（拉曼位移）來(lái)確定物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)，進(jìn)而測(cè)定不同物質(zhì)的成分。與紅外光譜相比，RS譜峰更清晰尖銳。然而傳統(tǒng)的RS傳感器體積很大，費(fèi)用很高，不便于攜帶。且RS傳感器在信號(hào)采集過(guò)程中穩(wěn)定性較差，需要技術(shù)的進(jìn)一步突破。其他光學(xué)檢測(cè)方法，要么有相同缺點(diǎn)，要么就是測(cè)量結(jié)果不準(zhǔn)。

非光學(xué)法包括代謝熱整合法、微波檢測(cè)法、電磁檢測(cè)法、血液替代物測(cè)定法、生物電阻抗譜測(cè)量法、人體成分分析法等。其中生物電阻抗譜（Bioimpedance spectroscopy，BIS）通過(guò)監(jiān)測(cè)細(xì)胞上的電阻抗譜或人體整體導(dǎo)電性來(lái)推導(dǎo)血糖含量，該技術(shù)與目前的體脂測(cè)量方法近似，技術(shù)成熟度較高?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，非光學(xué)法就是通過(guò)測(cè)量人體內(nèi)熱量、葡萄糖相位或電特性來(lái)推導(dǎo)出血液中的葡萄糖濃度，或是測(cè)量人體內(nèi)血糖相關(guān)物質(zhì)或物理特性來(lái)間接推導(dǎo)血糖含量。然而無(wú)論是哪種方法，也都不同程度的面臨著測(cè)量困難、信號(hào)模糊、相關(guān)性不足的問(wèn)題。

記者認(rèn)為，當(dāng)前最有可能實(shí)現(xiàn)的方式是拉曼光譜法（RS）與生物電阻抗譜（BIS）法。這兩種測(cè)量方法精度較高，有較為成熟的技術(shù)積累，在傳感器技術(shù)有所突破后就能快速商用。當(dāng)然，Apple Watch也極有可能使用紅外光譜技術(shù)，這種技術(shù)方案成本最低，在血氧檢測(cè)方案上稍加改動(dòng)即可應(yīng)用。

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無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)沒(méi)那么容易應(yīng)用

圖源 |?網(wǎng)絡(luò)

總結(jié)一下，目前無(wú)創(chuàng)血糖儀仍面臨以下技術(shù)難點(diǎn)：

(1)光學(xué)測(cè)量的誤差：若使用光學(xué)傳感器來(lái)測(cè)量皮膚下組織的血糖變化，皮膚組織的厚度、顏色、水分含量和脂肪等因素都可能影響光學(xué)測(cè)量的準(zhǔn)確性。

(2)信號(hào)處理的復(fù)雜性：設(shè)備需要從多種噪聲信號(hào)中提取出有效的葡萄糖信號(hào)，這需要使用復(fù)雜的信號(hào)處理技術(shù)。

(3)個(gè)體差異：人們的身體構(gòu)造和生理狀況各不相同，因此在研發(fā)無(wú)創(chuàng)血糖儀時(shí)需要考慮到個(gè)體差異的影響。

(4)數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性：對(duì)于無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備來(lái)說(shuō)，收集到的數(shù)據(jù)需要進(jìn)行準(zhǔn)確的分析和解釋。這需要充分考慮到人體生理變化、運(yùn)動(dòng)和飲食等因素對(duì)血糖水平的影響。

雖然無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)已經(jīng)在研究和開(kāi)發(fā)中，但是目前還沒(méi)有一種可靠和準(zhǔn)確的商用無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備。目前記者能在網(wǎng)上搜到部分聲稱可以無(wú)創(chuàng)測(cè)量血糖的檢測(cè)儀，但使用風(fēng)評(píng)不高。有知乎用戶評(píng)論說(shuō)：“此類設(shè)備使用前需要輸入基準(zhǔn)值，此后的血糖波動(dòng)完全依靠算法計(jì)算，在基準(zhǔn)值上上下波動(dòng)?！薄斑@種產(chǎn)品精準(zhǔn)度非常差，測(cè)試好幾天發(fā)現(xiàn)沒(méi)有任何敏銳性可言?！鄙踔劣腥苏J(rèn)為這類產(chǎn)品應(yīng)該作為玩具銷售，而不是保健設(shè)備。

更重要的一點(diǎn)是，血糖檢測(cè)關(guān)乎性命。對(duì)于血氧儀來(lái)說(shuō)，測(cè)量結(jié)果僅可作為參考，可以大致分辨被測(cè)試人是否處于健康狀態(tài)。而血糖的濃度與當(dāng)天被測(cè)人的狀態(tài)直接相關(guān)，患者需要準(zhǔn)確的血糖值來(lái)判斷服藥劑量。因此，國(guó)家對(duì)此類技術(shù)的批準(zhǔn)將更加嚴(yán)格。我國(guó)最新公布的GBT 19634-2021國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)指出，當(dāng)測(cè)量值<100 mg/dL(5.55 mmol/L)時(shí)，允許偏差不超過(guò)±15 mg/dL(0.83 mmol/L)；當(dāng)測(cè)量值≥100 mg/dL，允許誤差范圍不超過(guò)±15%；該國(guó)標(biāo)預(yù)計(jì)將于今年實(shí)施。國(guó)標(biāo)的要求如此嚴(yán)格，它的實(shí)施不僅將使血糖檢測(cè)領(lǐng)域面臨全面"洗牌"，也直接提高了這條賽道的準(zhǔn)入門檻。

隨著人們對(duì)健康意識(shí)的提高，無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)設(shè)備作為一種新型檢測(cè)技術(shù)，具有著廣闊的應(yīng)用前景。當(dāng)前的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)有了一些進(jìn)展，例如基于聲音、光學(xué)、電化學(xué)等方法進(jìn)行的研究，但這些技術(shù)目前仍然存在著一些技術(shù)難點(diǎn)和實(shí)際應(yīng)用問(wèn)題。本次Apple Watch將搭載無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的消息對(duì)于患者來(lái)說(shuō)算是相當(dāng)大的好消息，然而具體使用情況，還需要交由市場(chǎng)評(píng)判。